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发表于：2024/09/12 17:08:50
我国科学家揭示了人体磷酸盐外排蛋白运行机制。近日，中国科学院物理研究所研究员姜道华团队的研究成果论文在国际学术期刊《自然》杂志发表，研究团队利用冷冻电镜单颗粒技术和磷酸根外排功能体系，对磷酸盐外排蛋白XPR1结构和功能进行了分析，阐明了XPR1磷酸盐转运和调控机制。
磷是人体含量第六多的常量元素，每个成年人大约含有1公斤的磷。汉代文学家王逸在《九思·哀岁》曾写下“神光兮颎颎，鬼火兮荧荧”，其中的“鬼火”正是尸体降解过程中产生的磷化氢自燃导致的。1669年，德国化学家亨尼格·布兰德在寻找“哲人石”的过程中，从50桶人类尿液中意外得到一种像白蜡的物质，可以发出蓝绿色的火焰。
而现代研究表明，磷几乎参与生命体所有的生理进程：磷酸盐是骨骼和牙齿的主要成分；磷参与酸碱平衡；蛋白质把磷酸化/去磷酸化作为信号调节细胞代谢。
更重要的是，人体有一套调节磷酸盐的稳态的系统，通过控制磷酸盐的吸收和外排，来维持机体的磷酸盐平衡。其中，XPR1是哺乳动物中目前已知唯一的磷酸盐外排蛋白。
这一次，姜道华团队所揭示的，正是XPR1外排磷酸盐的机制。
据姜道华介绍，成年人每日从食物中获取约1000毫克磷酸盐，其中约700毫克磷酸盐在消化系统和泌尿系统中被人体吸收，剩余的磷酸盐在尿液和粪便中被排出体外。被吸收的磷酸盐中，有85%储存于人体骨骼和牙齿中，14%进入细胞内液，维持细胞内的磷酸盐稳态，约1%的磷酸盐进入血清中，维持人体组织间的磷酸盐稳态。
尽管磷酸盐在人体中如此重要，但过多的磷酸盐积累，仍会引发许多不良后果，包括肿瘤发生、抑郁和神经元疾病等。因此，将多余的磷酸盐排出细胞外就显得尤为重要。
不过，蛋白XPR1是如何在细胞上力挽狂澜，救磷失衡细胞于“水火之中”呢？长期以来都是未解之谜。
最初出现在科学家视野之中的XPR1，是反转录病毒的细胞表面受体。人们后来才陆续发现，这个小小的蛋白竟然身兼数职。
姜道华告诉记者，XPR1除了包含一个跨膜结构域外，还拥有一个普遍存在于动物、植物和微生物中的“百搭”蛋白SPX结构域。这个“百搭”蛋白作为多磷酸肌醇的感受器，能及时感受细胞内因磷酸盐过量而发出“SOS”。
从外排磷酸盐，到感知“求救”信号，最后救细胞于“磷”难之时，XPR1究竟做了什么？为了探明这一真相，研究团队解析了XPR1处于关闭、开放和结合肌醇-6磷酸的3种不同构象的高分辨率结构。
根据结构和功能结果，研究者发现XPR1中有3个由正电氨基酸形成的位点，利用正负电吸引的方式结合磷酸根；当这些磷酸根结合到XPR1后，会诱导XPR1发生构象变化，形成一个贯通细胞膜的通道，使磷酸根离子流出细胞。
XPR1蛋白非常“聪明”，为了避免过多磷酸根离子的外排导致营养流失，会利用自己末端一段柔性络环控制通道开口的大小。而SPX结构域可以通过感受细胞内磷酸肌醇的浓度来调控XPR1外排磷酸根离子的通量。
该研究发现了XPR1的结构类似于转运蛋白，但是采取一种新颖的类似于通道的门控机制外排磷酸根，显著不同于绝大多数转运蛋白采用的交替开放的转运机制。
“这些发现对人体磷酸盐稳态的研究至关重要。”姜道华说，尽管已取得阶段性进展，但一些关键问题仍需进一步研究探索，团队未来将在该领域持续攻关。
中青报·中青网记者 张渺 来源：中国青年报